Ortahisar Kalesi, M.Ö 1500’ lerde Etilerin, M.Ö 1200’lerde Frigyalıların, M.Ö 656 yıllarda Likyalıların, Perslerin ve M.Ö 27’lerde Roma, daha sonra M.S 4-10 yüzyıllarda Bizans hakimiyetine girmiş, 1071 Malazgirt Zaferinden sonda ise Selçuklu topraklarına katılmış. Üç yanı derin ve dik vadilerle çevrili olan Ortahisar Kalesi pek çok devirlerde savunma ve sığınma amaçlı kullanılmış, Etiler zamanında içi oyularak yerleşim alanı olmuş.
Kale Romalılar, Bizanslılar ve Selçuklular zamanında hem yerleşim yeri hem de savunma amaçlı kullanılarak doğal kale olma özelliğini, Fatih Sultan Mehmet zamanında 1470 yılında Osmanlı topraklarına katılmasına kadar sürdürmüş.
Zamanla nüfusun artması ve Osmanlılar devrinde güvenliğin tam olarak sağlanması sonunda yerleşim alanları dışarıya taşmış kele etrafında Ortahisar adıyla yeni bir yerleşim yeri meydana gelmiş.1916 yılında kasaba olan Ortahisar’ ın sembolü olan Ortahisar kalesi, günümüzde Seyir terası ve birçok medeniyete ev sahipliği yapmış oldukça zengin bir kültürel mozaiye sahip Ortahisar Belediyesi bünyesinde bir müze olarak ziyaretçilerini ağırlıyor.